GİRİŞ

Şizofrenide yutma bozuklukları her ne kadar yeterince araştırılmamış ve incelenmemiş olsa da oldukça yaygındır (1). Şizofrenideki yutma bozukluğu, hastalığın kendisine bağlı yeme ve yutmadaki bozukluklar ile tedavide kullanılan psikotrop ilaçlara bağlı olmak üzere başlıca iki etken sebebiyle oluşmaktadır (2). Yapılan çalışmalarda şizofrenide sık görülen anormal yeme davranışları tanımlanmış olup bunlar; çok hızlı yemek yemeyi (taşifaji), uygun olmayan miktarda bolus tarzında veya tıkınırcasına yeme davranışını, yetersiz çiğnemeyi takiben çiğnenmemiş bolus yutmayı, gıda dışı maddeleri yutmayı ve yiyecekleri cebe sokmayı içermektedir (3). İlaveten psikiyatrik hasta popülasyonundaki yutma bozukluğu prevalansının %32 olduğu bildirilmiştir (4).

Antipsikotik ilaçlar disfaji, özofagus dismotilitesi ve aspirasyon gibi yan etkilere yol açarak aspirasyon pnömonisi, hava yolu obstrüksiyonu, boğulma veya beslenme bozukluğu riskini artırabilirler (5). Antipsikotik ilaçların yanında, trisiklik antidepresanlar, antikolinerjikler, antihistaminikler, antiparkinson ajanları, antiepileptikler ve benzodiazepinler de orofaringeal fonksiyonu ve tükürük üretimini bozabilmekte, disfajiye sebebiyet verebilmektedir (6,7). İlaçların uzun süre kombine halde kullanımı, ilaçlar arası etkileşim olasılığını artırarak sinerjistik etki meydana gelmesi ve yutmayla ilgili komplikasyonların gerçekleşme olasılığının artmasına sebep olacaktır (6). Bütün bu bilgiler ışığında şizofreni hastalarında görülen yutma güçlüğü ve aspirasyonların, hastalığın sebep olduğu yeme bozukluğu ve ilaçların iç içe geçmiş müşterek etkisi neticesinde gerçekleştiği söylenebilir. Bu olgu sunumunda, gıda aspirasyonu gelişen şizofreni hastasında olası ilaç etkisinin sunulması, etki mekanizmalarının incelenmesi ve tartışılması amaçlanmıştır.

OLGU SUNUMU

Elli yedi yaşında erkek olgu yalnız yaşadığı ikametinin mutfağında ölü bulunmuştur. Yaklaşık 20 yıldır şizofreni hastası olduğu ve ilaç tedavisi gördüğü bildirilmiştir. Adli Tıp Kurumu Morg İhtisas Dairesi’nde yapılan otopsisinde dış muayenede; dil dişler arasına sıkışmış olup ağzında katı gıdai içerik görüldü. İç muayenede; trakea lümeninin proksimalinde, epiglot seviyesinde, hava pasajını tamamen tıkayacak şekilde rima glottisi tamamen kapatan, hafif katı kıvamda gıdai içerik ile dolu olduğu, gıdai içeriğin kord vokallerin ve epiglottun şeklini aldığı ve bu alandan nazofarenkse doğru gıda içeriğinin uzanım gösterdiği izlendi. Özofagus lümeninin başlangıcında epiglot seviyesinden gıdai içerik ile tam tıkalı olduğu, sonrasında proksimal ve distalde makroskopik patoloji olmadığı görüldü. Otopsi esnasında alınan kan numunesinin GC/MS, LC/MS/MS ve LC-HR/MS (Q-TOF) yöntemleriyle yapılan analizinde; 427 ng/mL Ketiapin, 12 ng/mL Biperiden, 66 ng/mL 7-aminoklonazepam ve <1 ng/mL Alprazolam saptanmıştır. İdrar analizinde ise Ketiapin, Biperiden, 7-aminoklonazepam ve Alprazolam tespit edilmiştir. Otopside herhangi bir travmatik bulgu saptanmamıştır.

TARTIŞMA

Antipsikotik ilaçlar şizofreni tedavisinin temel taşı olmaya devam etmektedir. Fakat ekstrapiramidal semptomlar, prolaktin yükselmesi, metabolik sendrom ve kardiyovasküler etkiler dahil olmak üzere çeşitli yan etkilerle ilişkili oldukları bildirilmiştir. Ayrıca antipsikotiklerin neden olduğu yutma bozukluklarıyla da klinik uygulamalarda sıklıkla karşılaşılmaktadır (3). Parkinsonizm, akut distonik reaksiyonlar, geç dizkinezi, siyalore, ağız kuruluğu ve sedasyonun yutma güçlüğüne yol açan mekanizmalar arasında olduğu tanımlanmıştır. Nigrostriatal yolaktaki dopamin reseptörlerini bloke ederek ilaca bağlı parkinsonizme yol açabilirler (8). Oral faz sırasında zayıf dil hareketine, yavaşlamış ve düzensiz oral bolus oluşumuna, zayıf bolus kontrolüne ve yavaş bolus taşınmasına neden olabilirler (9). Yutmanın faringeal fazındaki değişiklikler aspirasyon veya asfiksi için daha belirleyici olabilir. Gecikmiş, yavaş ve eksik laringeal yükselme, zayıf faringeal peristaltizm, zayıf glottik korumaya bağlı penetrasyon ve aspirasyon ile piriform sinüslerde birikim gerçekleşebilir (10). Akut distonik reaksiyonlar gırtlaktaki kasların aralıklı, spazmodik veya sürekli istemsiz kasılmalarına sebep olabilirler. Tardif diskinezide yüz, çene ve dilde istemsiz hareketler görülebilir. Ayrıca kolinerjik blokaj yani ağız kuruluğu, özofagusta motilite bozukluğu ve tıkaç refleksinde bozulma da olası mekanizmalar arasındadır (11). Özellikle şiddetli kserostomi yiyeceklerin toplanmasına, oral ve faringeal geçişte ciddi zorluğa yol açabilmektedir. Antipsikotik kullanan 45 olguda yapılan bir incelemede, 16’sında parkinsonizme, 10’unda akut distonik reaksiyona, 11’inde tardif diskineziye, 10’unda siyaloreye, 2’sinde ağız kuruluğuna, 1’inde ise siyaloreye bağlı disfajiye rastlanılmış olup, sadece üç olguda 2 mekanizmanın rol oynadığı bildirilmiştir (12-15). Mevcut olguda da bu mekanizmaların etkili olduğunu düşünmekteyiz, ancak hangi mekanizmanın ön planda olduğu kesin olarak söylemek mümkün görünmemektedir. Diğer taraftan antipsikotik bir ilaç olan Ketiapin ile ekstrapiramidal yan etki tedavi ve profilaksisinde kullanılan Biperiden’in birlikte saptanması, antikolinerjik mekanizmların ön planda olabileceğini de düşündürmektedir.

1950’lerden beri klinisyenler antipsikotiklerin disfajiye neden olabileceğini gözlemlemişlerdir (3). 2005’te Amerika İlaç ve Gıda Dairesi antipsikotiklerle pnömoninin neden olduğu demanslı hastalardaki ölümler arasındaki ilişkiyi gözlemlemiş ve prospektüste “özofagus dismolititesi ve aspirasyon” hakkında uyarı getirilmesini talep etmiştir (16). Aslında ilk antipiskotik olan Klorpromazin’in piyasaya sürülmesinden sonra yutma güçlükleri ve boğulmalar tanımlanmış ve birçok olgu raporu yayınlanmıştır. Bazı çalışmalar atipik antipsikotiklerin birinci kuşak antipsikotiklere göre daha riskli olduğunu bildirmiş ise de diğer çalışmalarda ilaç grupları arasında risk açısından anlamlı fark tanımlanmamıştır (17-19). Özetle, herhangi bir antipsikotik ilaç bu etkileri yapabilir.

Yapılan bir araştırmada, 8 yıllık dönemde psikiyatri servisinde yatan hastalardan aspirasyon pnömonisine bağlı ölüm olayı gerçekleşen olgular incelenmiş, ölüm sebebi kanda saptanan nöroleptik ilaçlarla ilişkili olanlar ikinci en sık sebep olup bu ilaçların tartışılmaz risk faktörü olduğu sonucuna varılmıştır (20). Danimarka’da psikiyatrik hasta kaydından yapılan retrospektif bir çalışmada ise, 1996 ile 2007 yılları arasında kayıtlı 26,760 şizofreni hastasından 123’ünde ileus saptanmış, bu durum opiat ilaçlar, antipsikotikler, trisiklik antidepresanlar ve antikolinerjik ilaç kullanımıyla ilişkilendirilmiştir (21). Kullanılan ilacın dozu ve hastanın yaşı da obstrüksiyon olgularındaki risk faktörleri arasında değerlendirilmiştir. Fransa Farmakovijilans Databaz’a 2011-2015 yılları arasında Ketiapine bağlı 8 iskemik ve/veya nekrotizan kolit olgusu bildirilmiş olup hastaların diğer antipsikotik ve antikolinerjik ilaçlar kullandığı da rapor edilmiştir (22).

Daha önceki bilgilere göre Ketiapin ve Biperiden’in birlikte kullanımının bağırsaklarda motilite bozukluğuna sebep olarak kolon veya ince bağırsaklarda psödo-obstrüksiyona yol açacağı bildirilmiştir (23). Mevcut olguda ise Ketiapin ve Biperiden kullanan hastada gıda maddeleri yutakta birikmiş olup obstrüksiyon gastrointestinal sistemin başlangıcında meydana gelmiştir. Önceki araştırmalarda benzodiazepinlerin tıkanma refleksini engelleyerek aspirasyon ve boğulma riskini artırabildiği belirlenmiştir (24). Bir çalışmada, benzodiazepin tedavisi alan 2 erişkin hastada yaygın farengeal paralizi ve aspirasyon, 2 çocuk hastada da benzodiazepine bağlı krikofarengeal gevşemede gecikme ve gıdaların hava yoluna kaçtığı bildirilmiş olup ilaçların beyin sapına olan etkileriyle bu komplikasyonların gerçekleştiği öne sürülmüştür (25,26). Bizim olgumuzda ise, hastanın kullanmış olduğu Ketiapin ve Biperiden dışında Alprazolam ve Klonazepam’ında obstrüksiyonun gelişmesine katkıda bulunduğunu ve ilaçlar arası sinerjistik etkileşim meydana geldiğini düşünmekteyiz. Literatürdeki bilgiler de incelendiğinde özellikle antikolinerjik etki açısından ilaçların sinerjizma sergilediği bildirilmiştir (3). Alprazolam ve Klonazepam’ın özellikle farengeal refleksleri bozarak orofarengeal obstrüksiyon gelişmesinde etkili olduğu söylenebilir. Farklı mekanizmalar aracılığıyla da bir sinerjist etki gelişmiş olabilir. İlaveten ilaçların kullanım süresi, dozu, kombine halde uzun süreli kullanımı istenmeyen etki ve etkileşimlerin görülme olasılığını artıracaktır. Diğer taraftan literatürde disfaji gelişiminin ilaç dozuna kesin bağlı olmadığına dair bilgiler de yer almaktadır (15). Mevcut olguda da kişinin kanında saptanan ilaç etken maddeleri yüksek düzeyde değildir.

Şizofreni hastalarında anormal yeme ve yutma alışkanlıkları aspirasyon ve boğulmaların esas sebebi olarak görülmekle birlikte ilaçların da katkısının veya bir risk faktörü olduklarının göz önünde bulundurulması ve ilaçlar reçete edilirken gastrointestinal sistem üzerindeki komplikasyonların da dikkate alınması gerekmektedir. Yine hastaların yeme alışkanlıklarının ve diyetlerinin değiştirilmesi, sıvı gıdalar önerilmesi, yutkunma açısından sıkı takip edilmeleri, semptom görülen hastalarda ilaç dozunun düşürülmesi, ilacın değiştirilmesi, çiğneme açısından hastaların öz farkındalığının artırılması ve eğitimler verilmesi, konuşma ve yutma terapisi uygulanması gerekebilir. Uyum sağlamayan hastalarda hacim kontrol kapları, pipetler veya ince kesilmiş yiyeceklerin kullanılması gibi stratejiler planlanabilir. Ayrıca antipsikotiklerle disfaji, boğulma ve aspirasyon pnömonisi arasındaki ilişkiyi araştıran daha fazla farmakoepidemiyolojik çalışmaya ihtiyaç olduğunu düşünmekteyiz.

ETİK

Etik Kurul Onayı: Bu çalışmada Helsinki Bildirgesi kriterleri göz önünde bulundurulmuştur.

Danışman Değerlendirmesi: Dış danışmanlarca değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: İ.Ç., E.M., Konsept: İ.Ç., E.M., Dizayn: İ.Ç., E.M., Veri Toplama veya İşleme: İ.Ç., E.M., Analiz veya Yorumlama: İ.Ç., E.M., Literatür Arama: İ.Ç., E.M., Yazan: İ.Ç., E.M.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.